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• Fri

  28

  Oct

  2016

  Antagonistes non peptidiques anti-angiogéniques, perspectives thérapeutiques.

  12h00Salle de conférence U1148

  Luc DEMANGE, Institut de Chimie de Nice UMR 7272.

  Modérateur : Anouchka PLAN

   

  Développement d’une nouvelle génération de composés anti-angiogéniques et anti-tumoraux actifs in vivo.

  Les composés anti-angiogéniques utilisés depuis une dizaine d’année en oncologie ciblent la voie de signalisation du VEGF-A. Malheureusement, au cours du traitement, des résistances apparaissent rapidement et les tumeurs rechutent systématiquement. Il est donc important d’identifier une nouvelle génération de composés anti-angiogéniques. La neuropiline, une glycoprotéine transmembranaire liant plusieurs isoformes du VEGF et dépourvue d’activité catalytique, joue un rôle clé dans l’angiogenèse, la lymphangiogenèse, la formation de métastases et dans les phénomènes de résistance aux composés anti-angiogéniques conventionnels. Au moyen d’un crible multi-étapes réalisé sur plus de 500000 composés, nous avons identifié puis optimisé chimiquement les premiers antagonistes non peptidiques de l’interaction protéine-protéine entre le VEGF-A et la neuropiline. Nous avons étudié les activités anti-angiogénique et pro-apoptotique de ces molécules non seulement in vitro mais aussi in vivo. Sur un modèle de souris xénogreffées par des cellules de cancer mammaire humain, nous avons observé un retard de la croissance tumorale chez les animaux traités (80%) et une augmentation significative de leur survie moyenne.

  Les perspectives thérapeutiques de ces composés, notamment pour le traitement de cancers du rein résistants et métastatiques (tumeurs ccRCC) seront également présentées.

  Publications :

  Liu W.-Q. et coll. J. Med. Chem., soumis ; Jarray R. et coll. Biochimie, 2015, 118, 151-161; Liu W.-Q. et coll. Int. J. Pept. Res. Ther., 2015, 21(1), 117-124; Goldwaser E. et coll. J. Mol. Model., 2014, 20(11), 1-24; Liu W.-Q. et coll. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24(17), 4254-4259; Borriello L. et coll. Cancer Lett., 2014, 349(2), 120-127.